Znak krzyża jest głównym gestem liturgicznym sięgającym I wieku chrześcijaństwa. Początkowo wykonywano mały znak krzyża kciukiem na czole. Św. Hipolit Rzymski wspomina o praktyce znaczenia znakiem krzyża czoła, uszu i nosa, a św. Cyprian uszu, oczu, czoła. Znak krzyża czyniono także nad miejscem chorym o czym zaświadcza św. Hieronim. Od XII w. zaczęto praktykować znaczenie kciukiem czoła, ust i klatki piersiowej, co przetrwało do dnia dzisiejszego przed proklamacją Ewangelii. Wierni kreśląc ten znak wrażają swoje pragnienie, aby Słowa Ewangelii, które za chwilę usłyszą, oświeciły ich umysł (znak na czole), były wyznawane ustami wobec świata (usta) oraz zapadły głęboko w serce i w ten sposób Słowo Ewangelii stało się naszym przewodnikiem w życiu codziennym.

Zwyczaj kreślenia na sobie wielkiego znaku krzyża pojawił się prawdopodobnie w VIII wieku, a upowszechnił się bardzo szybko bo już w wieku IX. Początkowo czyniono ten znak trzema palcami dotykając najpierw czoła i brzucha, a następnie prawego i lewego ramienia (czyli odwrotnie niż czynimy to dziś). Trzy palce (kciuk, wskazujący i środkowy) połączone ze sobą oznaczają Przenajświętszą Trójce, a dwa pozostałe zgięte do środka dłoni oznaczają dwie natury Chrystusa (boską i ludzką). 

I chociaż w pierwszych wiekach nie było różnic między chrześcijaństwem wschodnim a zachodnim, to różnice zaczęły się pojawiać w XI wieku. Wtedy to w Kościele Zachodnim zaczęto wykonywać ten znak wyprostowanymi trzema palcami (kciuk, wskazujący i środkowy). W XIII wieku różnice się pogłębiły. Kościół bizantyjski pozostał wierny tradycji, a w Kościele łacińskim zmieniono kierunek ruchu ręki z prawego do lewego ramienia na kierunek z lewego do prawego ramienia. 

W liturgii bizantyjskiej znak krzyża wykonuje się wielokrotnie. W liturgii łacińskiej przed Soborem Watykańskim II kapłan wykonywał ten gest 33 razy podczas całej Mszy św. Reforma posoborowa zredukowała je do kilku. Wymienimy jeszcze te miejsca, w których robimy znak krzyża podczas Eucharystii. Na początku po ucałowaniu ołtarza przez celebransa i na końcu Mszy św. podczas błogosławieństwa. Po za tym przed głoszeniem Ewangelii (na czole, ustach i sercu), na błogosławieństwo Ewangeliarzem (jeśli liturgii przewodniczy biskup) oraz podczas I Modlitwy Eucharystycznej (Kanonu Rzymskiego) gest ten wykonują kapłani. Więcej na temat znaku krzyża powiemy przy okazji szczegółowego omawiania Mszy św. Warto jeszcze dodać, że znak krzyża jest też gestem wyrażającym przyjecie łaski Bożej np. podczas rozgrzeszenia w sakramencie pokuty i pojednania lub podczas błogosławieństwa kapłańskiego, czy pokropienia wodą święconą.